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针对糖尿病并发症的小分子化合物! 精选

已有 5177 次阅读 2021-12-1 09:35 |系统分类:海外观察


这是《科学转化医学》202112月上线的最新研究论文。

糖基化终末产物是一种衰老相关分子,这种分子是导致人衰老的一种重要因素,也是糖尿病患者各种器官功能障碍的重要原因。阻断这类物质的受体实现阻断这种衰老分子的不利效应,不仅能预防和治疗糖尿病并发症,而且可能是一种抗衰老药物。关于这种小分子的抗衰老作用,希望能尽快看到相关临床研究结果。

抑制晚期糖基化终末产物受体(RAGE)已被证明可以减少糖尿病并发症。Manigrasso等人没有针对RAGE的胞外区域,而是开发了一种名为RAGE229的小分子,它能够抑制RAGE的细胞质尾部与diaphanous1之间的相互作用,从而完全抑制细胞内RAGE信号的传递。在小鼠模型中,这种小分子减少了糖尿病并发症,包括损伤愈合、缺血和通过减少糖尿病相关炎症引起的肾脏疾病。结果表明,靶向细胞内RAGE区域可能是阻断病理性RAGE信号通路的有效策略。

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糖尿病的大血管和微血管并发症导致疾病严重程度和死亡率增加。晚期糖基化终末产物受体(RAGE)结合AGEs和多种促炎症配体。临床前研究表明RAGE拮抗剂对糖尿病的许多并发症有有益的作用。然而,这些拮抗剂针对RAGE的细胞外结构域,它们在免疫球蛋白样可变结构域和两个恒定结构域的不同位点结合不同的RAGE配体。RAGE的细胞质尾(ctRAGE)formin Diaphanous-1 (DIAPH1)结合,这种相互作用对RAGE信号传导很重要。为了全面捕捉RAGE信号通路的广度,我们开发了ctRAGE-DIAPH1相互作用的小分子拮抗剂,称为RAGE229。我们证明了RAGE229在抑制RAGE-DIAPH1结合、Förster共振能量转移和细胞检测中的生物活性方面是有效的。利用溶液核磁共振波谱技术,我们确定了RAGE229RAGE相互作用的分子基础。在体内实验中,我们发现RAGE229能在不降低血糖浓度的情况下减轻雄性和雌性小鼠的短期和长期糖尿病并发症。最后,RAGE229降低了糖尿病小鼠血浆中TNF-α、IL-6CCL2/JE-MCP1的浓度,同时降低了糖尿病样肾脏疾病的病理和功能指标。靶向ctRAGE-DIAPH1RAGE229的相互作用可通过减弱炎症信号通路减轻啮齿动物的糖尿病并发症。

晚期糖基化终末产物受体(RAGE)是免疫球蛋白超家族的一员,与多种配体结合并转导信号。AGER编码的RAGE蛋白由3个胞外结构域组成:1ig (V)型结构域,2ig (C)型结构域,分别命名为C1C2;单个跨膜结构域和一个短的,高电荷的细胞质尾部(ct)区域或ctRAGE。该受体因其配体家族,晚期糖基化终末产物(AGEs)而得名,AGEs在肥胖、糖尿病、衰老、氧化和炎症应激中积累RAGE也是S100/钙粒蛋白(S100A12S100B)HMGB1淀粉样β蛋白肽磷脂酰丝氨酸(PS)溶血磷脂酸(LPA)的受体。早前已经表明RAGE配体结合在v型结构域(/V-C1结构域)上,但大量研究表明,某些RAGE配体可能结合在C1-c2型细胞外结构域上,而不涉及v型结构域的连接。

鉴于ctRAGERAGE配体刺激信号通路所必需的证据,探究该区域通过信号转导级联来调节基因表达和细胞特性的机制是合乎逻辑的。为此,一个酵母双杂交实验,用于发现ctRAGE结合分子,鉴定Diaphanous-1 (DIAPH1)作为一个假定的相互作用伙伴。免疫沉淀实验证实了这种相互作用,并鉴定出ctRAGEDIAPH1formin homology 1 (FH1)结构域结合通过沉默RNA方法降低培养细胞中Diaph1的表达,阻断RAGE配体介导的多种信号通路的激活。RAGEDIAPH1在人类和小鼠糖尿病肾病中都有高表达,最近研究表明,在血管损伤、心脏缺血和糖尿病相关性肾病的小鼠模型中,体内缺失DIAPH1与缺失Ager具有类似的益处。

先前筛选了58,000个已知小分子文库,并鉴定出13个与DIAPH1相互作用的ctRAGE竞争性小分子抑制剂;这些分子减少RAGE配体介导的信号传导,并在体内抑制RAGE配体的急性炎症效应。目前的研究中,对这13种已鉴定的拮抗剂的特性进行严格审查的基础上,我们的目标是优化其中一类筛选物(2-苯基喹啉支架)的结构-活性关系(SARs),用于在糖尿病并发症的小鼠模型中进行测试。我们报道发现了RAGE229, N-(4-(7-氰基-4-(4-甲基)喹啉-2-基)苯基)乙酰胺,作为一种ctRAGE-DIAPH1抑制剂。与载体对照相比,RAGE229阻断了ctRAGE-DIAPH1的相互作用,减少了1型和/或2型糖尿病小鼠炎症、缺血和长期糖尿病的后果,在心脏缺血、伤口愈合和糖尿病相关肾病的体内模型中进行了测试。总的来说,这项工作确定了一种ctRAGE-DIAPH1相互作用的有效拮抗剂,并确定了一种针对RAGE病理激活在慢性疾病(如糖尿病并发症)中后果的潜在方法。

据研究,血糖浓度升高直接导致人类受试者的糖尿病并发症,在这些研究中,严格的高血糖管理和强化降糖策略可以减少1型和2型糖尿病的长期并发症。最近研究表明,抗糖尿病药物,如胰高血糖素样肽1 (GLP-1)激动剂、二肽基肽酶4 (DPP4)抑制剂和钠葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂,对高血糖以及心血管和肾脏后遗症有不同程度的影响。其中一些药物引起了并发症,如酮症酸中毒、胃肠道不适、糖尿病视网膜病变恶化以及泌尿系统和其他感染。由于这些药物主要被推荐给2型糖尿病患者而不是1型糖尿病患者,它们在治疗糖尿病并发症方面的普遍性不足可能限制了1型糖尿病患者的任何潜在好处。因此,糖尿病并发症的治疗仍然存在空白。

本研究表明,小分子拮抗ctRAGE-DIAPH1RAGE229相互作用的好处并不依赖于降糖作用。在这些研究中注意到的唯一差异是在用于含ragechow肾病研究的雄性BTBR ob/ob小鼠中观察到的。在那个实验模型中,rage229治疗的雄性小鼠的血糖浓度高于治疗的雌性小鼠,而不是雌性小鼠。先前的数据报道,ob/ob小鼠在出生时与它们的瘦弱同伴无法区分,但在2周内,它们变得更重并出现高胰岛素血症,在生命的第四周出现明显的高血糖血糖浓度已显示上升,并在35个月大时达到峰值;在那之后,这些浓度就会下降,最终在年老的动物体内接近正常水平。因此,我们推测RAGE229改善了小鼠的整体健康状况,并阻止了与衰老相关的血糖浓度下降。至关重要的是要注意,C57BL / 6 1型糖尿病模型中RAGE229施加不影响血糖浓度BTBR ob / ob老鼠受到伤口愈合和RAGE229,观察血糖没有差异可能因为这些老鼠小于6个月的时候安乐死因此BTBR ob/ob小鼠尚未发生衰老相关的改变

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Small-molecule antagonism of the interaction of the RAGE cytoplasmic domain with DIAPH1 reduces diabetic complications in mice (science.org)




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