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简说“不对称有机催化” 精选

已有 9330 次阅读 2021-10-9 08:40 |个人分类:科学与生活|系统分类:教学心得

简说“不对称有机催化”

2021年诺贝尔化学奖授予了Benjamin List(本杰明·利斯特)和David MacMillan(大卫·麦克米伦),以表彰他们对“发展不对称有机催化”的贡献。

什么是不对称有机催化?

对于不对称有机催化,需要了解以下两个问题。首先,什么是不对称有机小分子即手性分子;其次,这种方法是把这种手性分子作为反应的催化剂,来催化化学反应,生成有特定手性的产物。

什么是手性分子呢?不熟悉化学的人可能不大了解。实际上,手性分子与我们自身、我们的生活是密切相关的。

过去我曾经写过一篇介绍什么是手性分子的文章。本文的第一部分把这篇文章的有关部分摘出来并做适当的修改,作为对手性问题的说明,然后再说催化问题。

大家都知道,一种物质会有什么性质,首先决定于它的组成,如水分子由一个氧原子和两个氢原子组成、甲烷分子由一个碳原子和四个氢原子组成等等。但是,有时候光看组成成分还不行,还要看这些原子之间是怎么连接的。例如,乙醇(酒精)和二甲醚的组成都是C2H6O,但是由于这些原子连接的方式不同(如下图),
图1.jpg
    这就使得乙醇和二甲醚的性质彼此相差很大。例如,二甲醚在常温下是气体,闻多了会被麻醉,这些都与酒精完全不同。

那么,如果两种物质的组成成分相同,原子之间的连接方式也相同,是不是它们的性质就完全相同了呢?也不一定。

举一个例子,我们都知道牛奶放时间长了要变酸,那是牛奶中的乳糖氧化了,变成了乳酸,我们喝的酸奶里就有乳酸。乳酸的结构经过化学家测定,是
图2.jpg
    也就是说,乳酸分子的中间是一个碳原子C,与这个C原子相连接的有4个基团,它们分别是氢原子H、羟基OH、甲基CH3和羧基COOH。

人们又发现,在动物(包括我们人类)的肌肉中,也有乳酸。经过测定,它与酸奶中的乳酸一样的成分、原子的连接方式也一样,但是,两种乳酸却有不同的熔点。酸奶中得到的的乳酸熔点只有十七八摄氏度,而肌肉中提取的乳酸的熔点则要高一些,有五十多摄氏度。

这是什么原因呢?我们需要看一看这个分子的立体结构。上面说过,乳酸是一个中心碳原子上连接着4个不同的基团。要注意,这4个基团并不都在一个平面上,它们分别位于以C原子为中心的四面体的四个角上。打一个比方,这是一个蛋黄粽子形的,C原子是粽子中间的蛋黄,那4个基团在粽子的4个角上。
图3.jpg     但是,四个基团的摆法却有两种,如上图左右两边所示,这就是乳酸的两个不同的构型。从肌肉中提取的乳酸,被证明是左边的构型,而酸奶里的乳酸则是两个构形的混合物,左右两个构型各占一半。我们用普通化学合成方法制备得到的乳酸也是两个构型各占一半的混合物。

由于两种构型的化学组成、结构都一样,它们的化学性质和很多物理性质如密度、熔点、沸点等也都一样。但是如果把两种构型混在一起,则由于两种构型之间的相互作用,其熔点、沸点等就会起变化。

我们也注意到,由于这是一个正四面体,可以翻来覆去掉个儿,但是无论怎么掉,摆法只有这两种。而这两种构型是对映的,如果上图中间的黑线代表一面镜子,那么如果一边是实物,另一面就是它在镜子里面的像。

这样的关系,正如我们的左右两手。请伸出你的双手看一下,双手的结构组成都是一样的,但是无论怎么样掉个儿,左手都成不了右手。而左右两手也正好各自成为对方在镜子里面的像,或者说,它们是对映的。

传统上的所谓“有机物”就是与生物(当然包括我们人类自己)有关的化合物,基本上都是碳元素的化合物。众所周知,碳最主要的化合价是4价,也就是说,每一个碳原子与另外4个原子连接,碳原子居于四面体的中心,就像上面乳酸的情况一样。如果与碳原子相连的4个基团都不相同(这样的碳原子被称为不对称碳原子,“不对称有机催化”中的“不对称”即来源于此),它们都会与乳酸一样,有与我们的双手类似的两种不同构型。这样的化合物,我们称之为手性化合物。当然,容易证明,中心碳原子上连接的基团如果有两个基团相同,就不会出现上面所说的两种不同的手性(这样的碳原子就不是不对称碳原子)。

也正因为两种对映的手性化合物的化学组成、结构都一样,如果手性化合物与没有手性的分子相互作用,发生化学反应,那么,不同手性化合物之间的差别将很难分辨。只有与具有不对称碳原子的化合物作用时,两种对映体之间的差别才能够分辨出来。

打一个比方,左手或右手在拿某一个没有手性的物体比如去拿一个乒乓球拍子时,并没有什么差别,左手拿也行,右手拿也行。但是,当它们去戴手套时,差别就出来了,左手只能戴左手套,右手只能戴右手套,不然就戴不合适。

是不是真的存在上面所说的两种构型呢?现在我们已经可以用X射线衍射的方法“看到”原子的位置了。但是,对于手性分子的三维结构的设定却是一百多年前化学家的猜想。那时候人们并没有“看到过”原子和分子,更不知道原子的内部结构。但是,化学家根据物质的化学性质,推导出这些分子的立体结构,他们把与上图左侧那样的乳酸称为D-乳酸,右侧的称为L-乳酸。

乳酸可以由甘油醛经过化学反应得到,乳酸与甘油醛结构相似。只是有两个取代基不同。化学家把甘油醛作为出发点,把从D-甘油醛出发可以制备得到的化合物称为是D构型的,而由L-甘油醛出发制的化合物称为L构型的。而现代X射线衍射方法看到分子三维结构,证实了当初化学家的设想是正确的,所以如今在描述糖、氨基酸分子的手性时,往往仍然沿用这些“老的”符号。

作为生物最重要能源的糖类——例如葡萄糖等,都有多个不对称碳原子,因而都是手性化合物。有意思的是,天然产物中的糖,基本上都是D-构型的,只存在极其个别的L-构型的糖。

生物包括我们身体的最重要的结构成分是蛋白质。蛋白质是由氨基酸组成的。而氨基酸中除了最简单的甘氨酸之外,也都有不对称碳原子,因而都是手性化合物。也很有趣的是,天然的氨基酸都是L-构型的。

这样的事实也说明我们地球上的所有生物包括微生物、植物和动物,似乎都是由同一个“老祖宗”发展而来的。

药物分子与人体组织的作用是很复杂的。有的是小分子之间的化学反应,有些是药物小分子与蛋白质大分子之间的化学反应,有些则是药物小分子与蛋白质大分子之间的静电相互作用。这样,由于人体组织的蛋白质上都有不对称碳原子,

许多能够与人体组织起药理作用的药物分子往往必须持某一个特定的手性。

一个很不幸的事实是,用一般的化学合成方法制备得到的分子,往往是两种对映体的混合物。

由于药物分子一般都有毒副作用,如果该药物是两种手性分子的混合物,那么就有一半分子没有药理作用,只有毒副作用。这是很糟糕的事情。所以,我们常常需要去除掉一半没有药理作用的那种手性化合物。我们在药物名称上有时会看到如“左旋某某药”或“右旋某某药”,那就是表明这种药物是去除了没有药理作用的那一半手性化合物的了。

要去除没有药理作用的那一半手性化合物,不是一件容易的工作。原因也很简单,就是不同手性化合物的主要物理性质都一样,化学性质只有在与手性分子反应时才显示出来。所以,够分辨并分离这些手性分子困难很大。

另一方面,如果我们能够一开始就生产出来确定的手性化合物,那就更将是非常有意义的工作。

怎样才能生成一个确定手性的产物呢?无论是作基团的取代或者增加,都似乎难以改变分子原来的手性。也就是说,按照一般的思路,要想得到某一个确定手性的产物,就需要一个确定手性的反应物。而且,要想得到多少确定手性的产物,就需要与之对应数量的确定手性的反应物。但是,这么多确定手性的反应物从哪里来?这似乎陷入了一个无解的循环之中。

得到2021年诺贝尔奖的利斯特和麦克米伦等科学家用了一个非常巧妙的方法,就是用不对称有机小分子做反应的催化剂,来避开了这个“无解的死循环”。

所谓催化剂,我们都知道,是促使化学反应的速率发生改变而其自身的质量和性质又不变的物质。

实际上,催化剂往往就是先与反应物发生反应,生成中间物,然后中间物发生反应生成产物而催化剂又恢复到原来的状态。

如果我们使用的催化剂是有特定手性的分子,那么,与反应物起化学反应之后,最后生成的产物,就有可能是有某种特定手性的,或者是某种特定手性占优势的。这样。如果人们能够选择到有适当的手性分子作为催化剂,就能够产生有某种特定手性的产物,而不再需要反应物的特定手性构型。

众所周知,在反应中,催化剂的数量从理论上是不变的(实际上会有一定的消耗)。这样,人们并不需要反应物分子有特定手性,而只需要较少量的有特定手性的分子作为催化剂(或者说需要少量作为催化剂的不对称有机小分子)就可能源源不断地生成有某特定手性的生成物了。

这就是不对称有机催化的最粗略的原理。原理很简单,却解决了可以形成具有特定手性分子产物的大难题。

面对这样简单而巧妙的方法,不少化学家可能会想:我怎么没有早一点想到呢?






2021年诺贝尔奖
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