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中科院昆明植物所研究人员综述青蒿素合成关键酶紫穗槐-4,11-二烯合酶研究进展

已有 342 次阅读 2021-9-28 16:09 |个人分类:论文|系统分类:论文交流

中科院昆明植物所研究人员综述青蒿素合成关键酶紫穗槐-4,11-二烯合酶研究进展

原文:https://link.springer.com/article/10.1007/s42994-021-00058-x

疟疾是流行范围广、历史长、危害大的人类寄生虫传染病,长期以来一直是第三世界国家发病率和死亡率最高的病种之一。据统计疟疾每年导致3-5亿人感染,大约100万人死亡。青蒿素是我国诺贝尔奖获得者屠呦呦在上世纪70年代发现的一种具有抗疟活性的倍半萜内酯。它对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速效和低毒的特点,是目前治疗恶性疟疾最有效的药物成分。

青蒿素的来源是菊科蒿属的一年生草本植物黄花蒿(Artemisia. annua L.),该植物在中药文献里常称为“青蒿”,青蒿素的中文名即源自于此。然而黄花蒿植物中青蒿素含量较低,约占其干重的0.01-1%。利用全合成方法化学合成青蒿素步骤多,成本高。随着现代分子生物学技术的发展,应用细胞工程、基因工程等手段提高植物中青蒿素含量成为可行的替代方案。而近年来合成生物学的迅猛发展,在微生物体内进行青蒿素前体的生物合成,已经成为合成生物学研究的典范之作。紫穗槐-4,11-二烯合酶(amorpha-4,11-diene synthase,ADS)催化青蒿素途径的第一步反应,是青蒿素生物合成的关键酶。而无论代谢工程还是合成生物学,甚至酶-化学法生产青蒿素,都绕不过对ADS的利用和改造。

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近日,中科院昆明植物研究所、中科院分子植物科学卓越创新中心的研究人员合作在aBIOTECH上发表了“Amorpha-4,11-diene synthase: a key enzyme in artemisinin biosynthesis and engineering”(点击题目查看原文)的综述文章。文章首先回顾了ADS的发现历程。随后介绍了青蒿素代谢途径的起源及ADS在其中发挥的作用。青蒿素只存在于黄花蒿。在其他菊科植物中,广泛存在着以大根香叶烯为起始的菊科倍半萜内酯,但这类化合物在黄花蒿中尚未发现。通过比较其他菊科植物中的大根香叶烯氧化酶和黄花蒿中紫穗槐-4,11-二烯氧化酶的活性,表明ADS在黄花蒿中的出现,使得其中原始的大根香叶烯氧化酶逐渐特化为紫穗槐-4,11-二烯氧化酶。因此,ADS的出现是青蒿素代谢途径产生的关键性事件。

在微生物体内半合成青蒿素是合成生物学在天然产物合成领域的第一个成功案例。它起始于在大肠杆菌中表达ADS,合成紫穗槐-4,11-二烯。之后研究人员分别在大肠杆菌、酵母和烟草等宿主内异源表达青蒿素代谢途径的酶。本文总结了提高紫穗槐-4,11-二烯产量的一些策略。并且指出在其他宿主中表达ADS生产紫穗槐-4,11-二烯成为概念验证的工作。除此之外,由于ADS在青蒿素合成中的重要性,对其催化机制的研究目前正在迅速开展。基于此对其催化效率和专一性的研究也获得阶段性的成果。而利用其底物混杂性的特点发展出来的酶-化学法合成青蒿素则是另一有待开发的策略。这些都预示了未来改造其活性为合成生物学提供更优的元件的前景。


中科院分子植物科学卓越创新中心博士后黄金泉为本文第一作者,中科院昆明植物所副研究员方欣为本文通讯作者。该项工作获得了国家自然科学基金和青年人才托举工程等基金的资助。

作者简介:

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方欣,中国科学院昆明植物研究所, 植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室副研究员。聚焦植物新颖结构活性次生代谢产物研究。利用植物化学手段发现新结构活性天然产物,运用基因组学、转录组学、酶学等方法对高活性代谢产物进行生物代谢途径的解析及酶学机制研究。先后对棉酚、青蒿素、丹参酮、广藿香醇等重要植物次生代谢途径进行了研究。主持国家重点研发计划(子课题)、国家自然科学基金等,在Nature Chemical Biology,Angewandte Chemie International Edition,Science Bulletin等期刊发表系列研究论文。

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