GeneticDisease的个人博客分享 http://www.blog.sciencetimes.com.cn/u/GeneticDisease

博文

【第五十九期】Dok7基因突变导致先天性肌无力的致病机制及治疗方法

已有 1495 次阅读 2021-10-16 15:04 |个人分类:遗传基因致病机制|系统分类:科普集锦

​2021年6月,美纽约大学格罗斯曼医学院Nature上发表了“Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia一文,研究人员使用了常见的先天性肌无力(CM)小鼠模型以及Dok7点突变的小鼠,确定CM小鼠有严重的神经肌肉突触形成缺陷,这种缺陷是由于严重缺乏肌肉特异性激酶(MUSK)的磷酸化和激活导致的,造成新生儿死亡。MUSK的激动剂抗体,可以恢复神经肌肉突触的形成,并防止Dok7CM小鼠 的新生死亡以及晚发性疾病。

先天性肌无力使人虚弱,导致肢体、颈部和面部肌肉无力,是一种由基因突变引起的疾病,这些基因对神经肌肉突触的形成、功能和维持至关重要。突变降低了基因的活性,导致突触缺陷,神经肌肉突触早发性结构和功能异常,最终造成终生肌无力。Dok7是一种接头蛋白,其N端与MUSK结合,稳定MUSK的磷酸化。MUSK是一种受体酪氨酸激酶,突触分化的主要调节因子,刺激突触前分化,其突变会导致CM,而Dok7突变会导致MUSK激活异常,造成CM。

研究员构建了最常见的Dok7 CM, Dok7 1124-1127dup以及Dok7 Y396F,Y406F小鼠,研究DOK7缺失C端区域如何导致神经肌肉突触结构和功能异常,发现与WT小鼠相比,DOK7 CM小鼠出生时纯合小鼠数量极少,膈肌中突触分化前后突触数量降低,且突触不成熟;DOK7(2YF)成年鼠具生育能力,神经肌肉突触数量基本正常,但DOK7 CM小鼠中MUSK活性降低(图1),推断MUSK活性降低导致Dok7 CM的疾病。


1.png

图1.在 Dok7CM/CM 小鼠中CRK向突触和MUSK DOK7复合物的募集受损


研究员制备了针对MUSK的激动剂抗体X17并用其治疗Dok7CM小鼠。腹腔注射X17(MUSK激动剂)两个月,未发现严重副作用,X17挽救了Dok7 CM小鼠突触形成和成熟以及小鼠的运动功能,逆转体重降低和早期致死。在成年期中断X17的治疗,Dok7 CM小鼠在2-3个月内持续维持体重和运动能力,但小鼠体重最终会下降,运动出现障碍,在体重下降时给予X17治疗,2天后小鼠体重出现回升,一周内运动能力恢复(图2)。


2.png

图2.一种针对麝鼠的激动剂抗体在年轻的Dok7CM小鼠中恢复突触发育和挽救致死率,并逆转成年Dok7CM小鼠的疾病复发

用激动剂抗体刺激MUSK可以挽救突触形成和运动功能,并允许Dok7CM小鼠在出生后茁壮成长为有生育能力的成年。这种治疗策略避免了基因治疗的复杂要求,可能有益于DOK7 CM或其他神经肌肉疾病患者。

参考文献:Oury J, Zhang W, Leloup N, et al. Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia. Nature. 2021 Jul;595(7867):404-408.

qrcode_for_gh_9c1dcb006eff_258.jpg

欢迎关注微信公众号


遗传咨询、基因检测和科研合作请联系QQ710334290


撰文:刘慧慧

编辑:刘振兴

审核:张贤钦





http://www.blog.sciencetimes.com.cn/blog-3479614-1308183.html

上一篇:【第五十八期】ELF4功能丧失性突变导致早期黏膜自身炎症和炎症性肠病
下一篇:【第六十期】CD4+ T细胞可导致路易体痴呆症患者的神经变性

0

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (1 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2021-12-7 22:45

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部