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《科学转化医学》:红细胞膜上的免疫受体TLR9 精选

已有 3387 次阅读 2021-10-21 14:48 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

红细胞没有线粒体和细胞核,被认为和免疫炎症反应没有关系,但最近研究发现,红细胞细胞膜上有一种经典的免疫受体TLR9,能和各种病原体和线粒体DNA结合,并产生激活免疫反应的作用。这个研究结果提示红细胞是一种免疫哨兵细胞。这一发现扩展了我们对红细胞功能的认识,也扩展了我们对免疫系统的认识。也给未来许多疾病病理生理学过程提供了新的研究视野。例如红细胞脱离血管的出血性疾病,是否是参与局部组织免疫炎症反应的重要启动因素,如果是这样,则阻断这一通路,对于治疗某些疾病提供了新策略。再如某些缺血过程,其实存在微血管出血的问题。脑缺血和心肌缺血都存在这种过程,那么这些出血的红细胞会不会发挥炎症促进效应,导致组织缺血损伤过程。

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红细胞通过向远处组织输送氧气,对有氧呼吸至关重要。然而,红细胞目前被认为是免疫惰性的,几乎没有发现红细胞的次要功能。在本研究中,我们发现,通过核酸敏感toll样受体9 (TLR9)的表面表达,红细胞可以作为关键的免疫传感器。哺乳动物红细胞在其表面表达TLR9,并结合来自细菌、疟原虫和线粒体的含有cpgDNA。红细胞结合的线粒体DNA在人和小鼠败血症和肺炎期间增加。在体内,携带cpg的红细胞加速了红细胞吞噬和先天免疫激活,其特征是增加了干扰素信号。在cpg诱导的炎症和多微生物败血症中,红细胞特异性TLR9缺失可消除红细胞吞噬作用,并减少局部和全身细胞因子的产生。因此,通过表达tlr9的红细胞检测和捕获核酸可调节红细胞清除和炎症细胞因子的产生,表明红细胞在病理状态中具有免疫哨兵的功能。与这些发现一致的是,在继发于2019冠状病毒病(COVID-19)并与贫血和疾病严重程度相关的病毒性肺炎和败血症患者中,红细胞结合线粒体DNA水平升高。这些发现揭示了红细胞在炎症中的重要作用,这与它们在气体运输中的作用不同。

红细胞(rbc)是哺乳动物中大多数循环细胞的组成部分,对呼吸作用至关重要。虽然红细胞的非气体交换功能,如趋化因子调节、补体结合和病原体固定已经被描述,但红细胞的免疫功能仍然是谜(1-3)。红细胞通过所有组织运输,在循环中接触病原体和自源性炎症介质,使它们成为远处器官之间的理想信使。我们最近证实,在稳态的基础条件下,红细胞结合并清除肺中的核酸(4);然而,红细胞-核酸结合在炎症期间宿主免疫反应中的作用尚不清楚。

进化保守的核酸感知toll样受体(TLRs)识别来自自身和病原体的核酸,并通过促进炎症细胞因子分泌、免疫细胞成熟和增殖在炎症中发挥核心作用(5-10)。含cpg的游离DNA水平升高是感染和无菌损伤的标志(7,8,11)。常见的这些炎症病理是急性贫血,在败血症和危重疾病中观察到发病率的一个重要原因。一些研究表明单核细胞和巨噬细胞内的核酸和TLR信号在炎症性贫血和细胞减少的发生中起作用;然而,红细胞本身或无细胞DNA是否有助于红细胞清除尚不清楚(12-14)

我们最近发现,在稳态条件下,红细胞表达细胞内TLR9并清除细胞内(cpg)线粒体DNA (cf-mtDNA)(4)。这些数据表明,在健康宿主体内,TLR9介导的红细胞隔离cf-mtDNA是一种保护机制,能够清除循环中有毒的细胞外核酸(4)然而,红细胞依赖的CpG结合如何参与感染期间的炎症反应仍不清楚。在这里,我们发现TLR9RBC表面表达,炎症状态下,RBC TLR9DNA结合导致加速RBC清除和全身炎症,从而在炎症状态下将RBC核酸结合与先天性免疫激活和贫血联系起来。

关于红细胞的免疫功能,过去教科书上的认识是这样的:白细胞的免疫功能早为人所熟悉,而红细胞则一直被认为只具有携带氧,参与组织呼吸的功能。80年代以来,科学家对红细胞的功能作了大量深入研究,发现红细胞膜上存在CR补外体成分的受体),并证实人体血管内的垃圾”——病理性循环免疫复合物是与该CR结合而被转运的肝脾,促进了白细胞对其吞噬,具有免疫防御的重要作用。虽然红细胞膜表面CR1密度仅为白细胞的1/20-/60,但血循环中红细胞的数量却是白细胞数量的1000多倍。血循环中80%以上的CR1存在于红细胞表面,故红细胞与循环免疫复合物相遇的机会比白细胞大500-1000倍,清除体内垃圾的任务主要由红细胞承担。



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