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[原创]关注发展本土甾体资源,均衡发展我国甾体药业

已有 5928 次阅读 2009-3-10 11:38 |个人分类:科技评论|系统分类:科研笔记| 甾体药业, 甾体资源

1.       引言

甾体激素药物是全球药品产业的重要领域之一,据统计全球甾体药物年产值在2000年已达到200亿美元,仅次于抗生素。特别是1980年代以来,世界甾体药物产量及销售额增长率约为14%~15%,其增长率不低于其它各类药物。

鉴于甾体激素类药物是临床需要的一类重要药物,有比较稳定而不断增长的市场,欧美、日本及我国,以及近年迎头赶上的印度也相继成为了世界甾体激素类药物的主要生产国。伴随着甾体药物化学、分子药理及毒理学的发展,特别是受体理论的实证化,新型高效低毒副作用甾体激素药物一个个被研制出来,并推向市场,有力地促进该类药物的产品升级换代。

长期以来,甾体激素药物的生产主要依赖于半合成工艺,即利用具有天然甾体骨架原料的生物分子化合物,经由多步化学和/或少数几步生物技术手段进行结构改造,制取各类甾体药物。虽然2003年法国科学家报道了一项基础甾体皮质激素——氢化可地松药物生物技术的重大突破,即借助构建的一株人源化基因工程酵母菌株利用糖和醇发酵工艺全生物合成途径产生氢化可地松,但距离工业应用尚需时日。因此,半合成工艺技术生产甾体激素药物仍将继续存在并发展。

我国自从1958年开始研制生产甾体激素药物,一直长期依赖我国的单一植源性薯蓣皂素作为半合成原料,时至今日已经给我国的甾体药业均衡发展带来了若干问题,很有必要进行科学理性的分析研究。

2.       对现状的估计[1]

2000年前后,全球甾体激素原料药物总吨位数为400t/a,折算为以薯蓣皂素原料计为6000t/a。据有关资料估测,世界各国生产甾体药物的原料中,薯蓣皂素(Diosgenin)占55%,豆甾醇占15%,胆固醇类占10%,蕃麻皂素即海柯吉宁(Hecogenin)占10%。鉴于薯蓣皂素资源有限,因此研究开发新的甾体资源仍然是目前世界甾体药物生产的重点课题。

20016月在四川省彭州市召开的第17次全国甾体激素生产技术交流会上,当时据卢彦昌报告我国皮质甾体激素的年产总吨位数已达到130t,约占当时全球400t/a的三分之一的份额,当时,我国薯蓣皂素的年消耗量接近1000t或者更多。但是,我国以皮质甾体激素药物为代表的甾体药物生产,较长时间多数为低档次的初级产品,特别是自从1983年以来,国际市场一方面大量吸收我国低档产品如氢化可地松、泼尼松等;另一方面又向我国倾销高档产品如肤轻松、地塞米松。这就造成我国大量消耗有限的薯蓣皂素资源,用来生产出口经济效益较低的低档次的皮质激素及其相关中间体,以满足境外发达国家的临床需要,造成发达国家某些甾体制药公司更精明有效地利用其掌控的市场及其技术资源,生产出经济效益较高的高档次皮质激素倾销给我国。从而导致我国高档次产品产量太低的结构性缺陷,缺乏在国际市场竞争的能力。例如氢化可地松的总收率(国内19%;国际27%);地塞米松(国内8%;国际15.3%),倍他米松(国内6.5%;国际11.2%),这一差距已经存在多年,这是不争的事实。

3.       建议及应采取的对策

值得引起重视的是,国际上由于采用了新的价格便宜的甾体资源,因而他们的产品价格大幅度下降,这将使产品的市场竞争更为严峻。我国的甾体药业欲挽回劣势,势必应积极努力开发我国本土的新皂素、甾醇等甾体资源,整合发展先进科技力量,借助系统工程构想,方可迎头赶上世界先进水平。

3.1     稳定现有够资质的薯蓣皂素的半合成生产线,淘汰落后生产工艺,采用新菌种新工艺提高产率,衍生开发新产品。例如,本实验室近年使用新月弯孢霉(Curvlaria lunataAS 3.4381菌株对氢化可地松的发酵生产工艺取得了可喜的进展,在实验室的2L10L的玻璃罐6个批次菌株转化RS0.2%)生产出C11b-羟化物氢化可地松,平均净产率为57.4%SD-3.31 n=6);这一结果与国外报道的60%水平相当接近。而国内使用的蓝色犁头霉(Absidia coeruleaAS 3.65工业菌种长期以来以RSA为底物的发酵生产氢化可地松产率仅为45%左右。至于从分离出的副产物C11a-羟化物表皮醇,经过化学手段再加工也可利用,但毕竟还要消耗大量人力物力,很不利于以我国宝贵有限的薯蓣皂素发酵生产氢化可地松这一基础抗炎皮质激素产品产率的提高及工艺改革,即采用新月弯孢霉新工艺替代传统的蓝色犁头霉发酵工艺。值得指出前者产生的20%左右的副产物14a-羟基RS是开发制备两种乳腺癌细胞抑制剂,即6b,14a-二羟基雄甾-4--3,17-二酮和14a-羟基雄甾-4--3,6,17-三酮的有用中间体,是很有前途的甾体抗癌药物新产品。而后者产生的副产物表皮醇的利用价值显然较低。而且新月弯孢霉的双轮序列转化工艺,可成倍提高底物浓度,可有效促进该行业的技术进步[2,3,4]。传统工艺的泼尼松生产实行配额限产,减少出口的政策,将我国宝贵的薯蓣皂素资源得到有效合理的利用。

3.2     有效整合“产、学、研”的行政、社会科技资源,加速金沙江干热河谷高含量蕃麻皂素甾体资源的开发进程,大力发展以地塞米松/倍他米松高效含氟皮质激素等新产品新工艺的研究与开发,努力实现我国从一个甾体药业大国成为一个甾体药业强国的转变。

1985陈延鏞、马如鸿分别撰文相继报道了“甾体皂甙元的生产现状”、“天然甾体资源的开发和利用”(《医药工业》)其中一致提出了应重视发展海柯皂甙元(Hecogenin)含量较高的龙舌兰蕃麻等新品种的栽培和引种,以增加海柯皂甙元的产量。鉴于天然甾体资源结构上各具特征,宜注重合理利用。例如,优先使用蕃麻皂素(海柯吉宁),生产含氟皮质激素。如前所述,英国、意大利等国利用海柯吉宁合成生产地塞米松和倍他米松(Betamethasone)收率高达15.3%11.2%,较国内的薯蓣皂素生产工艺生产两种含氟皮质激素的产率8%6.5%高出1.91倍和1.72倍。

早在1987年在天津召开的“七五”攻关甾体项目会上,笔者提出了我省攀西地域及云南的金沙江干热河谷也分布了相当数量的蕃麻皂素资源,应注意发掘该甾体资源(因当时京沪两地的甾体资源专家关注的目光仅仅局限于沿海的福建、广东(海南)。1992年以来,笔者实验室对川滇地域的蕃麻皂素资源,选点踏勘取样调查,分析测试,表明金沙江干热河谷地域很适合蕃麻生长,而且生源积累优势组分蕃麻皂甙元(海柯吉宁),利于后加工,很有希望成为我国甾体药业新的原料基地[5]。杨亚力等的实验室分析测试结果表明,仅以攀枝花市3个样品蕃麻生叶片甾体总甙元含量较海南西部高出3.66倍。对于蕃麻麻膏甾体总甙元得率为5.79%,再借助乙酰化分离甾体技术手段,得到的蕃麻皂素醋酸酯(乙酰化海柯吉宁)分离得率为81.65%;乙酰蕃麻皂素净产率4.7%。加之,2003年达平馥发表在《云南林业科技》上的论文“我国利用蕃麻皂素合成生产地塞米松的现状及需研究的重点”中,也指出:生长于云南热带、亚热带和干热河谷地区的龙舌兰科的蕃麻(Agave americana)是生产海柯吉宁的优良植物,其纤维含量较低,海柯吉宁含量高达0.2~0.3%(注:成熟叶片干重)。云南的野生蕃麻资源如果被综合开发利用,其废渣每年可提取海柯吉宁100t以上[6]。这一报道结果与本实验室杨亚力等的考察分析结果完全一致。再次表明:蕃麻皂素作为蕃麻植物的次生代谢产物,在金沙江干热河谷这种高温干旱的特殊生态环境下可以定向高含量积累甾体总甙元,且优势组分为蕃麻皂素,很有利于作为含氟皮质激素药物(地塞米松、倍他米松)的半合成原料。由此可见,建议加速金沙江干热河谷高含量蕃麻皂素甾体资源的开发,是均衡发展我国甾体药业的重大举措,体现了科学发展观的指导思想。

3.3     积极努力开发甾醇资源,实现利用新的甾体资源替代薯蓣皂素生产皮质激素甾体药物的平稳过渡。

1965年日本有马启等开创了代谢抑制剂法微生物降解胆固醇侧链高产率积累雄甾-1,4--3,17-二酮(ADD)以来,全球范围内持续不断地开展了甾醇断侧链的研究与开发工作,取得了很大的进展。按传统微生物诱变育种方法,选育生物降解酶缺陷变异菌株,有的变异株分枝杆菌可降解谷甾醇为ADD/或雄甾-4--3,17-二酮(AD),有的变异株缺少D1-脱氢酶,可降解谷甾醇成为9a-OH-AD,这是生产含卤皮质激素很有用的合成中间体。特别是经由微生物生物技术工业化生产ADDAD9a-OH-AD等,为甾体药物半合成原料多元化提供了一个良好的技术平台,国外相关甾体药业公司已经从中受益,基本达到技术可行经济合理的程度。

关于甾醇资源,我国可行的主要有从工业油厂精炼豆油的真空脱嗅残渣分离制取豆甾醇、b-谷甾醇及菜油甾醇,三者比例为205025;前者分离得到的豆甾醇可单独用化学法断侧链制激素产品;其次就是杉木造纸厂的妥尔油中分离提取谷甾醇也可用于生物发酵的原料。其它如米糠油甘蔗皮中也有含量颇丰的谷甾醇资源可以开发,技术经济学的要害是加工提取成本问题。

由于国外微生物发酵技术日益成熟,已在工业规模上开发生产ADDAD,以及9a-OH-AD等,对这类以17-酮甾体化合物为原料进行结构修饰和甾体药物的合成研究,且国内也正在研发过程中取得了相当进展,形成了研发热点。但是以17-酮甾体化合物为原料,合成肾上腺皮质激素甾体药物却有相当难度,集中体现在反应的立体选择性和区域选择性。经由这类17-酮甾体生产性激素、避孕药、蛋白同化激素、抗癌甾体治疗剂确有其优势。鉴于国内现状,应避免以薯蓣皂素路线生产17-酮甾体(如AD)的传统生产,转向以甾醇路线代替性激素避孕药的生产。在甾醇资源(特别是植物甾醇)集中可行的地方,发展工业规模发酵生产ADADD,特别是经由AD路线生产皮质甾体激素,应由国内有资质的企业承担,先示范,再逐步推广,实现利用甾醇资源替代薯蓣皂素生产皮质甾体激素药物的平稳过渡。看来,我国的甾体药业也将步入半合成原料多元化的时代。

4.       小结

综上所述,鉴于我国本土甾体资源的现实情况,很有必要制定发展我国甾体药业的中长期发展规划。建议稳定现有薯蓣皂素半合成甾体药品的生产规模,调整品种结构,压缩低端产品生产,增高中高档品种的开发,以满足出口换汇和国内临床甾体治疗需求。加速金沙江干热河谷地域高含量蕃麻皂素甾体资源开发的基地建设,应当以攀枝花市为中心,这座新兴工业城市具有良好的工业支撑条件及开发特色生物资源的管理经验。

整合全国科技资源,积极努力开发植物甾醇资源,实现技术可行经济合理的工业发酵生产17-酮甾体(ADADD9a-OH-AD);借助国家科技支撑计划,有计划有步骤地完成以AD/9a-OH-AD研制生产皮质甾体激素药物,实现替代薯蓣皂素生产线不合理部分工艺,达到均衡发展我国甾体药业的目的。

加强甾体微生物工业生物技术的研究与开发。这始终是我国甾体药业长期存在的瓶颈问题。要努力注重人才培养,采用新工艺新技术。在生物技术的第三次浪潮之际,我国甾体药业的发展必将绽放出缤纷的五彩之花。



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